抄読会―２（遺伝と突然変異） - パーキンソン症候群　闘病記

しかし、C=GとA=Tは絶対的でなく、300～500塩基に1塩基位の頻度で変異が起こると言う。　これは、約30億対もあるヒトの全塩基数から推したら、莫大な数になる。　それでもなぜ、生命が維持されるのか？　彼によれば、これには少なくとも次の3つの理由があると言う。

　　　①　人間のDNA対（約30億対）の98％がイントロンであり、エクソンは僅か2％。

　　　　　（イントロン：蛋白質に翻訳されないDNA部分、エクソン：されるDNA部分）

　　　②　一塩基が違っても同じアミノ酸をコードする例がある。　（コドンの冗長性）

　　　③　細胞の（＝個体の）生存に必要な蛋白質をコード出来ないと、致死に至る。

それでも、生き残ると「ハプロタイプ」になり、「SNP」（Single Nucleotide Polymorphism）（＝一塩基多型）を形成する事となる。

なぜ、これが重要かと言うと、親子の同定や遺伝的素因と疾病、特に難病に関係するからである。　その例は、上記の論文中にある。　勿論、PSPとの関連で、である。　（STX6、EIF2AK3、MOBP等）

では、PSPにおいては、これらの遺伝子変異がどの様に疾病に展開するのだろう？　それを知るためには、τ（タウ）蛋白を知らねばならない。

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神経軸索は、その形態を維持するために微小管（Microtubule）と言う直径25nm（ナノメータ）の構造物を有している。　また、この微小管は軸索での小器官移送の「レール」にもなっている。　

そして、その形態の維持には、τ蛋白が欠かせない。と言うのは、τ蛋白はその一本鎖の途中に幾つかの微小管結合部位を有し、その安定化の役割りを果たしているからである。

所がこのτ蛋白がリン酸化等の修飾を受けると、その荷電分布が変化する事により、その高次構造が変化するので、微小管に結合出来なくなり、微小管の構造が崩壊する。　と共に、修飾τ蛋白は凝集してオリゴマー（＝NFT：Neurofibrillary Tangle）を形成する。　

このNFTは細胞毒性を持ち、やがて神経細胞を破壊すると共に、細胞外に放出される。　そのNFTは、別の正常細胞に感染し・・　まるで、狂牛病のプリオンの様だ。

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では、τ蛋白と遺伝子との関係は？

それには、スプライシング（Splicing）を知らなければならない。　それは、DNAから翻訳されたRNA（pre-m-RNA）からイントロンに対応する部分を切り取り、エクソン同士を接続する過程である。

この過程で多様性が生まれるし、また異常蛋白の生じる事もある。　そう、PSPの病因は、τ蛋白質のスプライシング異常により生じた4-RT（4-Repeat Tauprotein）の蓄積による神経細胞の脱落なのだ。

アルツハイマー病やピック病も、このτ蛋白の異常が病因と考えられている。　それらを纏めて「tauopathy」と呼んでいる。　ではその異常がなぜリン酸化に繋がるのか、謎が多い。　なおτ蛋白1分子中には、リン酸化されるサイトが100以上あるらしい。